鞑靼农场的居民非常厌恶哥萨克人普罗科菲·梅列霍夫的妻子——土耳其人阿西娜。当地居民不接受外乡人，并指责他是巫女。尽管普罗科菲试图保护他的妻子，但是哥萨克人还是杀死了阿西娜。留下普罗科菲独自一人抚养襁褓中的潘捷列伊。

第一幕

鞑靼农场的居民过着宁静的生活，在空闲时间里做游戏、跳舞，平日里做农活。潘捷列伊·梅列霍夫的大儿子叫彼得罗，是一位军人。他还有一个小儿子叫格里高利，留在家里和父亲、母亲以及妹妹冬妮娅一起生活。他们的邻居斯捷潘·阿斯塔霍夫与彼得罗在一起当兵，但有流言说格里高利爱着邻居斯捷潘的妻子阿克西妮娅。格里高利和阿克西妮娅有时在顿河岸边见面、有时一起钓鱼，有时在草场约会。愤怒的父亲为格里高利选择了一位和他同样富有的邻居米龙·科尔舒诺夫的女儿娜塔莉娅作为他的未婚妻。阿克西妮娅请求格里高利和她一起私奔到她的亲戚家。格里高利却以不想离开家拒绝了她。斯捷潘得知妻子背叛了自己，决定返家并毒打了阿克西妮娅，格里高利试图保护她。在格里高利和娜塔莉娅的婚礼上，娜塔莉娅的爷爷伊沙卡，回想起格里高利的奶奶阿西娜被打死的情景。

第二幕

米龙·科尔舒诺夫的儿子德米特里非常喜欢商人的女儿叶莉扎维塔·莫霍娃。叶莉扎维塔邀请德米特里晚上一起去钓鱼。欲望让德米特里返回到岸边时强奸了叶莉扎维塔。德米特里想弥补自己犯下的错误，准备和她结婚，但是叶莉扎维塔拒绝了他。

格里高利明白自己不想也不能继续和娜塔莉娅一起生活了。娜塔莉娅离开了梅列霍夫的家，并回到了自己父母身边。一气之下的潘捷列伊将格里高利赶出了家门，格里高利带着阿克西妮娅跑到了另外一个农场，在那里他们找到了工作。鞑靼农场的居民四处散布着娜塔莉娅回娘家的消息，娜塔莉娅羞愧之下试图割喉，但幸存了下来，却也变成了残疾。潘捷列伊劝说她返回到梅列霍夫家，她同意了。

农场里的老人们讨论着最近的战事。格里高利参军，留下阿克西妮娅和孩子在家，农场主叶甫盖尼·利斯特尼茨基非常照顾他们。结果阿克西妮娅成为了他的情妇。

另一边，彼得罗的妻子达莉娅背叛了丈夫并和阿克西妮娅老公混在了一起。梅列霍夫家却在此时收到了格里高利的死亡通知书，但其实是一个乌龙。格里高利回来探亲，得知了阿克西妮娅的背叛和孩子的死亡。万念俱灰下，他殴打了利斯特尼茨基并逃回家里，回到了妻子身边。

第三幕

俄罗斯皇帝退位后，战争仍在继续。哥萨克人非常愤怒，他们想要回家。革命迫使他们要做出选择红军或白军。

娜塔莉娅为格里高利生下了双胞胎。利斯特尼茨基把阿克西妮娅赶出家门，她回到了农场。此时俘虏斯捷潘从德国逃回农场，这对夫妻又重新生活到一起。加入红军的格里高利回到了家里，哥哥彼得罗说服他支持哥萨克独立。农场被红军占领，拥护他们的是冬妮娅的未婚夫米哈伊尔·科舍沃伊。红军赶走农场的家畜，掠夺财产，并对科尔舒诺夫执行枪决。哥萨克人民决定离开顿河成为白军。格里高利又一次和阿克西妮娅在一起。彼得罗的军队被红军包围，科舍沃伊射杀了彼得罗。

第四幕

格里高利与阿斯塔霍夫一家告别并离开了顿河加入了白军。科舍沃伊点燃了科尔舒诺夫的房子，烧死了格里高利的爷爷。德米特里为了报复杀死了科舍沃伊全家。

达莉娅多次背叛彼得罗，最后得病而死。怀孕的娜塔莉娅知道了格里高利和阿克西妮娅两人又重修旧好，情绪失控导致流产死亡。年迈的潘捷列伊也在草原上孤独地去世了。梅列霍夫的妻子和妹妹冬妮娅非常担心格里高利，绝境中，她们开始与阿克西妮娅建立起友谊，相依为命。冬妮娅和科舍沃伊结婚并住在了梅列霍夫家里。直到梅列霍夫的妻子去世，她都没有再见儿子一眼。格里高利受了重伤并返回了农庄开始和阿克西妮娅生活在一起。科舍沃伊告密格里高利是白军，但实际上他是红军。冬妮娅无意中听到后，劝说哥哥逃跑。格里高利和阿克西妮娅一起逃到了南方，开始了和平的生活。在途中，他们偶然发现了红军的巡逻队，在逃跑过程中红军击中了阿克西妮娅。

从此以后，静静的顿河边，只剩下格里高利一个人活着。